کلاژن غیر طبیعی ممکن است نقطه ضعف سرطان پانکراس باشد

به گزارش خبرگزاری صداوسیما: پروتئینی به نام کلاژن که به شکل دهی بافت‌ها کمک می‌کند، تقریباً در همه جای بدن انسان، از پوست گرفته تا استخوان ها، یافت می‌شود. یک مطالعه جدید نشان میدهد سلول‌های سرطانی پانکراس نیز میتوانند کلاژن بدشکل خاص خود را تولید کنند؛ و به نظر می‌رسد که این کلاژن غیرطبیعی عملکرد‌های دیگری برای ترویج سرطان نیز دارد. در آزمایش‌هایی که روی موش‌ها انجام شد، توقف تولید یا اثرات کلاژن غیرطبیعی، درمان‌های سرطان پانکراس را مؤثرتر کرد.

در مطالعه با پشتیبانی NCI، تیم تحقیقاتی دریافت که کلاژن غیرطبیعی فعالیت سلول‌های سرطانی پانکراس را افزایش میدهد که به دنبال آن رشد و بقای تومور نیز افزایش می‌یابد.

زمانی که تیم تحقیقاتی سلول‌های سرطانی موش‌ها را از تولید کلاژن غیرطبیعی منع کردند، همه چیز تغییر کرد. شاید مهمتر از همه، سلول‌های ایمنی مبارزه کننده با سرطان شروع به حرکت به داخل تومور‌ها کردند؛ و هنگامی که محققان موش‌ها را با یک داروی ایمونوتراپی معمولی درمان کردند، تومور‌های آن‌ها به طور چشمگیری کاهش یافت. دارو‌های ایمونوتراپی در موش‌هایی که کلاژن غیرطبیعی داشتند کمترین اثر را داشتند.

یافته‌های مطالعه در ۸ آگوست در Cancer Cell توسط Raghu Kalluri، MD، Ph.D. از مرکز سرطان MD اندرسون دانشگاه تگزاس و همکارانش منتشر شد.

زمانی که کلاژن در اطراف سلول‌های سرطانی وجود دارد، مانند یک سیستم پوششی عمل می‌کند به طوری که سلول‌های ایمنی قادر به تشخیص آن سلول‌های سرطانی یا رسیدن به محل استقرار سلول‌های سرطانی نیستند؛ بنابراین سلول‌های سرطانی تقریباً برای سیستم ایمنی نامرئی هستند. اما پس از حذف این کلاژن، سلول‌های ایمنی قادر به دیدن و کشتن آن‌ها هستند.»

او توضیح داد که این کلاژن غیر طبیعی یک هدف درمانی بالقوه امیدوارکننده است، زیرا فقط توسط سلول‌های سرطانی تولید می‌شود.

Grace Ault، Ph.D. از بخش بیولوژی سرطان NCI، گفت: «این چیزی است که همه میخواهند پیدا کنند: یک پروتئین غیر طبیعی که مخصوص سلول‌های سرطانی است.»

دکتر Ault هشدار داد که هر گونه استراتژی بالقوه برای هدف قرار دادن این کلاژن غیرطبیعی سال‌ها تا آزمایش بالینی فاصله دارد. اما این نتایج اولیه نشان می‌دهد که چنین رویکردی ممکن است نویدبخش باشد.

سرطان لوزالمعده در برابر درمان‌های رایج مقاوم است. در میان دیگر موانع، تومور‌های پانکراس مملو از سلول‌های استرومایی (حمایت کننده) و مولکول‌هایی که تولید میکنند، از جمله کلاژن میشوند. دکتر Ault توضیح داد: «گاهی اوقات، سلول‌های [سرطانی]در واقع اقلیتی از سلول‌های تومور پانکراس هستند.

بافت‌های طبیعی برای انجام بسیاری از وظایف خود به کلاژن متکی هستند. پروتئینی با ساختاری شاخه دار و فیبر مانند که از زنجیره‌هایی به نام α۱ و α۲ تشکیل شده است و به بافت‌ها هم قدرت و هم انعطاف می‌دهد.

«کلاژن فراوان‌ترین پروتئین در بدن انسان است که در استخوانها، رباط‌ها و غضروف‌های ما وجود دارد – در واقع در همه جا وجود دارد.»

کلاژن به طور معمول توسط سلول‌هایی به نام فیبروبلاست تولید می‌شود. کار گذشته دکتر کالوری و تیمش با استفاده از موش نشان داد که وجود کلاژن طبیعی ممکن است در واقع به سرکوب رشد سرطان پانکراس کمک کند.

اما تحقیقات دیگر نشان داده بود که سلول‌های سرطانی پانکراس می‌توانند کلاژن خاص خود را تولید کنند. اینکه آیا این کلاژن متفاوت است یا خیر - و اینکه آیا به بقای تومور‌ها و رشد آن‌ها کمک می‌کند یا خیر - به خوبی شناخته نشده بود.

زمانی که دکتر کالوری و همکارانش پایگاه داد‌های را بررسی کردند که ترکیب مولکولی رده‌های سلولی سرطان انسان را که برای تحقیق استفاده می‌شد را نشان میداد، متوجه شدند که کلاژن تولید شده توسط سلول‌های سرطان پانکراس ساختار متفاوتی دارد. به جای دو زنجیره α۱ و یک زنجیره α۲ که هتروتریمر نامیده میشود، فقط دارای زنجیره‌های α۱ بود که ساختاری غیرعادی به نام هوموتریمر تولید میکرد.

این کلاژن از آنجا غیرطبیعی به نظر نمی‌رسد که نتیجه تغییر ژنتیکی (جهش) در سلول‌های سرطانی باشد. بلکه، تولید آن به دلیل تفاوت در نحوه بیان ژن‌های مسئول تولید کلاژن از طریق فرآیندی به نام متیلاسیون است. این عمل که به عنوان تغییر اپی ژنتیکی شناخته می‌شود، ژنی را که به طور معمول زنجیره α۲ را تولید می‌کند، خاموش کرد.

وقتی آن‌ها به موش‌هایی که برای ایجاد تومور‌های پانکراس مهندسی شده بودند نگاه کردند، دریافتند که کلاژن غیرطبیعی به نظر می‌رسد به جای سرکوب رشد تومور، باعث افزایش رشد تومور می‌شود.

وقتی محققان موش‌ها را مهندسی کردند تا سرطان پانکراس ایجاد کنند که قادر به تولید کلاژن غیرطبیعی نبود، تومور‌ها کندتر رشد کردند و موش‌ها عمر طولانی تری داشتند. تومور‌های آن‌ها همچنین دارای کلاژن سرکوب کننده تومور بیشتری بود که به طور معمول توسط فیبروبلاست‌ها تولید می‌شد.

سلول‌های سرطانی جدا شده از موش‌های فاقد کلاژن غیرطبیعی و رشد یافته در آزمایشگاه، کندتر تقسیم میشوند و نسبت به سلول‌های سرطانی که میتوانند کلاژن غیرطبیعی تولید کنند، نسبت به داروی شیمی درمانی جمسیتابین (Gemzar)، یک درمان استاندارد برای سرطان پانکراس، حساستر بودند. سلول‌های فاقد کلاژن غیرطبیعی نیز زمانی که در موش‌های دیگر پیوند شدند، در فرایند تشکیل تومور کندتر عمل کردند.

کلاژن غیرطبیعی چگونه باعث رشد تومور می‌شود؟ تحقیقات بیشتر در سلول‌های سرطانی پانکراس جدا شده از موش نشان داد که هوموتریمر‌ها به نوعی مسیر ارتباطی را تقویت میکنند که میتواند رشد سلول‌های فراری را تحریک کند. در مقابل، کلاژن معمولی این مسیر را سرکوب می‌کند.
سپس محققان گیرند‌های را روی سطح سلول‌های سرطانی لوزالمعده به نام اینتگرین α۳β۱، که به نظر میرسید با اتصال کلاژن غیرطبیعی به آن، این مسیر سیگنال دهی را روشن میکرد، به صفر رساندند. هنگامی که محققان این گیرنده را در سلول‌های سرطانی پانکراس خاموش کردند، رشد و تقسیم سلول‌ها متوقف شد، حتی آن‌هایی که هنوز کلاژن غیرطبیعی تولید می‌کردند.

هنگامی که تیم تحقیقاتی به دنبال اینتگرین α۳β۱ در نمونه‌های تومور گرفته شده از ۱۳۰ فرد مبتلا به سرطان لوزالمعده بودند، دریافتند که تقریباً همه مقادیر بالایی از گیرنده را بیان می‌کنند.

نمونه‌های توموری با بالاترین سطوح گیرنده، سلول‌های ایمنی کمتری به نام سلول‌های T نسبت به تومور‌هایی داشتند که به نسبت بیان پایین تری از گیرنده داشتند؛ و افرادی که دارای تومور‌های حاوی بالاترین سطوح گیرنده بودند زودتر مردند.

با نگاهی به موشها، به نظر میرسد چندین اتفاق خوب در تومور‌های پانکراس که بدون کلاژن غیرطبیعی مهندسی شدهاند، رخ داده است. در میان یافته‌های دیگر، میکروبیوم تومور را تغییر داد: میکرو ارگانیسم‌ها و ویروس‌هایی که در بافت تومور زندگی می‌کنند.

دکتر Ault توضیح داد که این واقعیت که تومور‌های عمیق در بدن می‌توانند دارای میکروب‌های ساکن باشند، یک کشف نسبتاً جدید در زیست شناسی سرطان است.

دکتر Ault گفت: «پیشتر تصور میشد که باکتری‌ها بیشتر در مکان‌هایی [در بدن]که «باز» هستند، مانند دهان یا روده بزرگ، یافت میشوند؛ و مردم فکر می‌کردند که در داخل، در بافت‌های محتوی [مانند لوزالمعده]شما همه این باکتری‌ها را ندارید. اما معلوم شد که همه چیز تمام شده است.»

در تومور‌های موش‌هایی که بدون کلاژن غیرطبیعی مهندسی شده بودند، جمعیت باکتری‌هایی که در تومور‌ها زندگی می‌کردند در مقایسه با موش‌های غیر مهندسی تغییر یافت. این تغییرات میکروبی با حضور سلول‌های ایمنی بیشتر، مانند سلول‌های T، در تومور مرتبط بود.

اما باکتری‌ها تنها چیز‌هایی نبودند که با این تغییرات سلولی ایمنی در تومور‌ها مرتبط بودند. آن‌ها نشان دادند که با خاموش کردن کلاژن ناهنجار، سیگنال دهی سلول‌های سرطانی را که مستقیماً سلول‌های ایمنی را مختل میکنند، مسدود شده و به سلول‌های T اجازه میدهد تا به ریزمحیط توموری که اکنون سرکوب کننده ایمنی نیست وارد شوند.

در نتیجه، موش‌های مبتلا به تومور‌هایی که قادر به تولید کلاژن غیرطبیعی نبودند، در مقایسه با موش‌هایی که تومور‌هایی داشتند که میتوانستند هوموتریمر تولید کنند، با بازدارنده‌های ایمونوتراپی، که نوعی ایمونوتراپی است، درمان میشدند، بیشتر عمر کردند.

دکتر کالوری گفت: «ساخت این هوموتریمر [ممکن است]یک رویداد بسیار اولیه در سفر یک سلول سرطانی باشد. او افزود: «اما باید کار بیشتری برای اتصال نقاط [در مورد چگونگی این اتفاق]انجام شود».

او توضیح داد که جهش در یک ژن سرطانزا به نام KRAS که تقریباً در همه تومور‌های پانکراس وجود دارد، ممکن است باعث توقف اولیه تولید زنجیره کلاژن آلفا ۲ شود، اما برای بررسی این موضوع به مطالعات بیشتری نیاز است.

صرف نظر از وقایع اولیه که منجر به تجمع این کلاژن غیرطبیعی می‌شود، دکتر کالوری و تیمش اکنون به دنبال این هستند که آیا این کلاژن می‌تواند هدفی برای درمان‌های جدید سرطان در افراد باشد یا خیر.

یکی از استراتژی‌هایی که آن‌ها در حال بررسی هستند، توسعه دارو‌هایی است که می‌توانند اینتگرین α۳β۱ را خاموش کنند، که به طور بالقوه می‌تواند سیگنال‌های رشد غیرعادی را حتی در حضور هموتریمر کلاژن مسدود کند.

دکتر Ault توضیح داد که ترکیب چنین استراتژی با سایر درمان‌ها پتانسیل بالقوه‌ای دارد. او توضیح داد در حالی که مسدود کردن فعالیت کلاژن غیرطبیعی ممکن است سلول‌های سرطانی را از بین نبرد، اما میتواند آن‌ها را نسبت به شیمیدرمانی یا ایمونوتراپی حساستر کند.

محققان همچنین می‌خواهند سلول‌های CAR T را مهندسی کنند که می‌توانند به کلاژن غیر طبیعی متصل شوند. از آنجایی که این کلاژن فقط در سلول‌های سرطانی و اطراف آن یافت میشود، دکتر کالوری توضیح داد: «این کلاژن میتواند [چنین سلول‌های T]را به سمت سلول‌های سرطانی هدایت کند، نه هر جای دیگری».

بنا بر مطلب منتشره در وبگاه ستاد توسعه علوم و فناوری های سلول های بنیادی، او افزود: ما همچنین میخواهیم بدانیم که آیا این [کلاژن]منحصر به سرطان پانکراس است یا در سرطان‌های دیگر نیز یافت میشود. او توضیح داد که نتایج اولیه آزمایشگاه او نشان میدهد که هوموتریمر ممکن است در سلول‌های سرطانی ریه، روده بزرگ، و سر و گردن نیز یافت شود، و مجموعه بالقوه انواع سرطان‌هایی را که ممکن است با چنین رویکردی مورد هدف قرار گیرند، گسترش دهد.

او گفت: "ما برای درک اینکه این [کلاژن]چقدر گسترده است، هنوز باید کار بیشتری انجام دهیم. "